Rubio s-a retras din primarele republicane în luna martie, după ce a câştigat un singur stat – Minnesota – şi a fost învins ruşinos de Trump în Florida. Rubio şi-a reanalizat ambiţiile pentru Senat, în iunie, în urma discuţiilor cu liderul majorităţii din Senat Mitch McConnell şi cu alţii, anunţând intenţia sa de a-şi păstra locul în Senat.
Într-o alegere dintre doi tineri ambiţioşi, Rubio, un republican care a jurat să nu urmărească realegerea în Senat, a fost de departe cel mai bine-cunoscut şi mai bine finanţat candidat.
Cei doi candidaţi au abordat poziţii opuse pe o serie de probleme, Murphy susţinând drepturile de avort, o creştere a salariului minim, legea îngrijirii accesibile şi încheierea embargoului economic al Statelor Unite asupra Cubei.
Senatorul, un conservator cubanez-american, a învins o concurenţă puternică din partea democratului Patrick Murphy, care l-a considerat în mod constant pe Rubio drept un legiuitor absent cu loialităţi deplasate – întâi pentru preşedinţie în loc de locul său de muncă, şi apoi pentru Donald Trump, candidatul republican la preşedinţie.
Înainte de cursa prezidenţială şi cursa pentru Senat din urmă cu şase ani, Rubio şi-a început cariera în primăria din Florida, unde a devenit preşedinte al Camerei.
